«Производные бензимидазолов - новый класс кардиопротекторных средств» 14.03.06 Фармакология, клиническая фармакология Диссертация на соискание учёной степени доктора медицинских наук

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ: 7 Введение 8 ГЛАВА 1. ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА - ПЕРСПЕКТИВНЫЙ КЛАСС КАРДИОПРОТЕКТОРНЫХ СРЕДСТВ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР) 17 1.1. НЕКАРДИОТРОПНЫЕ СВОЙСТВА БЕНЗИМИДАЗОЛОВ 20 1.2. ЭФФЕКТЫ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛА НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ 24 1.3. ЗАКЛЮЧЕНИЕ 40 ГЛАВА 2. ПОИСК СОЕДИНЕНИЙ, ОБЛАДАЮЩИХ КАРДИОПРОТЕКТОРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, В РЯДУ ПРОИЗВОДНЫХ КОНДЕНСИРОВАННЫХ И НЕКОНДЕНСИРОВАННЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛОВ 43 2.1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 44 2.2. ОБОСНОВАНИЕ IN SILICO ПЕРСПЕКТИВНОСТИ ИЗУЧЕНИЯ КАРДИОПРОТЕКТОРНЫХ СВОЙСТВ ПРОИЗВОДНЫХ КОНДЕНСИРОВАННЫХ И НЕКОНДЕНСИРОВАННЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛОВ 58 2.3. ПОИСК СОЕДИНЕНИЙ С АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 62 2.3.1. Подструктурный анализ влияния типа базовой структуры изучаемых соединений на уровень антиаритмической активности (данные ретроспективного и расширенного подструктурных анализов) 62 2.3.2. Оценка перспективности базовых структур с использованием средних и супремальных оценок уровня активности 72 2.3.3. Подструктурный анализ влияния заместителей на уровень антиаритмической активности наиболее перспективных классов (данные расширенного подструктурного анализа) 75 2.3.4. Конструирование целевого скаффолда высокоактивных веществ путем объединения ядра и высокозначимых заместителей 77 2.3.5. Влияния амфедазола на трансмембранные ионные токи 80 2.3.6. Заключение 81 2.4. ПОИСК ИНГИБИТОРОВ НАТРИЙ-ВОДОРОДНОГО ОБМЕННИКА 1-Й ИЗОФОРМЫ (NHE-1) 82 2.4.1. Поиск ингибиторов NНЕ-1 в условиях in vitro среди производных конденсированных и неконденсированных бензимидазолов 82 2.4.2. Подструктурный анализ влияния типа базовой структуры изучаемых соединений на уровень NHE-1-ингибирующей активности 83 2.4.3. Определение перспективности базовых структур с использованием средних и супремальных оценок уровня активности 86 2.4.4. Подструктурный анализ влияния заместителей на уровень NHE-1-ингибирующей активности N1-замещенных 2-аминобензимидазола 90 2.4.5. Конструирование скаффолда высокоактивных веществ путем объединения ядра и высокоактивных заместителей 91 2.4.6. Противоишемические свойства соединения РУ-1355 в условиях in vivo 92 2.4.6. Заключение 95 2.5. ПОИСК ИНОТРОПНЫХ СОЕДИНЕНИЙ СРЕДИ ИНГИБИТОРОВ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 96 2.5.1. Изучение in vitro влияния веществ на активность фосфодиэстеразы кардиомиоцитов и сократимость изолированных предсердий 97 2.5.2. Анализ спектра экспериментальной кардиотонической активности вещества-лидера 99 2.5.3. Заключение 100 2.6. ПОСТРОЕНИЕ КАРДИОПРОТЕКТОРНОЙ ИНТЕГРАЛЬНОГО АКТИВНОСТИ СКАФФОЛДА ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛА 100 2.6.1. Сравнительный анализ скаффолдов, ответственных за проявление антиаритмической, кардиотонической и противоишемической активностей и формирование парных скаффолдов 100 2.6.2. Конструирование интегрального скаффолда кардиопротекторной активности в ряду производных бензимидазолов 103 2.7. АНАЛИЗ СПЕКТРА КАРДИОПРОТЕКТОРНОЙ АКТИВНОСТИ СОЕДИНЕНИЙ-ЛИДЕРОВ IN VITRO 105 2.8. ВЫЯВЛЕНИЕ ВОЗМОЖНЫХ ФАРМАКОФОРНЫХ ФРАГМЕНТОВ СОЕДИНЕНИЙ С ВЫСОКОЙ КАРДИОПРОТЕКТОРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 106 2.9. ЗАКЛЮЧЕНИЕ 108 ГЛАВА 3. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ПРОИЗВОДНОГО БЕНЗИМИДАЗОЛА С NHE-1-ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ 112 3.1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 115 3.2. АНТИАРИТМИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СОЕДИНЕНИЯ РУ-1355 120 3.2.1. Антиаритмическое действие соединения РУ-1355 при длительной ишемии/реперфузии миокарда 120 3.2.2. Антифибрилляторный эффект соединения РУ-1355 на модели кратковременной ишемии/реперфузии миокарда 121 3.2.3. Влияние соединения РУ-1355 на порог электрических фибрилляций лабораторных животных 123 3.2.4. Действие соединения РУ-1355 на электрокардиограмму 125 3.2.5. Заключение 125 3.3. КАРДИОПРОТЕКТОРНАЯ АКТИВНОСТЬ СОЕДИНЕНИЯ РУ-1355 В УСЛОВИЯХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ 127 3.3.1. Сократительная активность соединения РУ-1355 128 3.3.2. Влияние соединения РУ-1355 на уровень тропонина I в плазме крови и малонового диальдегида в миокарде 135 3.3.3.Эффект соединения РУ-1355 на морфологию миокарда 138 3.3.4. Заключение 143 3.4. МЕХАНИЗМ КАРДИОПРОТЕКТОРНОГО ДЕЙСТВИЯ СОЕДИНЕНИЯ РУ-1355 145 3.4.1. Механизм антиаритмического действия соединения РУ-1355 145 3.4.2. Механизм антиремоделирующего действия соединения РУ-1355 146 3.5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ 147 ГЛАВА 4. АНТИФИБРИЛЛЯТОРНЫЕ СВОЙСТВА ПРОИЗВОДНОГО БЕНЗИМИДАЗОЛА С АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 150 4.1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 153 4.2. ЭФФЕКТ АМФЕДАЗОЛА НА ТРАНСМЕМБРАННЫЕ ИОННЫЕ ТОКИ 157 4.3. ПРОТИВОФИБРИЛЛЯТОРНАЯ АКТИВНОСТЬ АМФЕДАЗОЛА 158 4.3.1. Эффективность амфедазола при предсердных и желудочковых фибрилляциях неишемического генеза 158 4.3.2. Активность амфедазола при постреперфузионных фибрилляциях 160 4.3.3. Влияние амфедазола на частоту навязанного ритма и порог электрических фибрилляций сердца лабораторных животных 161 4.4. ПРОТИВОИШЕМИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ АМФЕДАЗОЛА 162 4.6. МЕХАНИЗМ КАРДИОПРОТЕКТОРНОГО ДЕЙСТВИЯ АМФЕДАЗОЛА 164 4.7. ЗАКЛЮЧЕНИЕ 165 ГЛАВА 5. КАРДИОПРОТЕКТОРНЫЕ СВОЙСТВА ПРОИЗВОДНОГО БЕНЗИМИДАЗОЛА С АНТИФОСФОДИЭСТЕРАЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 167 5.1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 169 5.2. ВЛИЯНИЕ СОЕДИНЕНИЯ РУ-539 НА СОКРАТИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ МИОКАРДА В УСЛОВИЯХ НЕКОРОНАРОГЕННОГО НЕКРОЗА 171 5.3. МЕХАНИЗМ КАРДИОПРОТЕКТОРНОГО ДЕЙСТВИЯ СОЕДИНЕНИЯ РУ-539 179 5.4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ 180 ГЛАВА 6. КАРДИАЛЬНЫЕ И НЕКОТОРЫЕ ЭКСТРАКАРДИАЛЬНЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗУЧАЕМЫХ СОЕДИНЕНИЙ 181 6.1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 182 6.2. ОБЩЕТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА СОЕДИНЕНИЯ РУ-1355 И АМФЕДАЗОЛА 185 6.3. КАРДИОТОКСИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА СОЕДИНЕНИЙ РУ-1355 и АМФЕДАЗОЛА 189 6.3.1. Изучение кардиотоксических свойств соединения РУ-1355 189 6.3.2. Оценка кардиотоксических свойств амфедазола 190 6.3.3. Кардиотоксические эффекты соединения РУ-539 193 6.4. ИЗУЧЕНИЕ ОСТРОЙ ТОКСИЧНОСТИ 193 6.5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ 195 7. ОБСУЖДЕНИЕ 196 ВЫВОДЫ: 226 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 229 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 230 ПРИЛОЖЕНИЯ 278