Патогенетические основы медикаментозной коррекции ранних проявлений острого резорбтивного действия ипритов. Развитие концепции эндотоксикоза Диссертация на соискание учёной степени доктора медицинских наук

Введение 9 Глава 1. Системные механизмы инкапаситирующего действия ипритов (анализ состояния проблемы) 17 1.1 Факторы, лимитирующие продолжительность сохранения дееспособности человека после воздействия ипритов 17 1.2 Частная семиотика ранних проявлений острого резорбтивного действия ипритов 22 1.3 Возможные подходы к экспериментальному моделированию ранних проявлений острого резорбтивного действия ипритов 31 1.4 Возможные механизмы ранних проявлений острого резорбтивного действия ипритов 35 1.4.1 Патогенетические формы поражения ипритами 35 1.4.2 Патоморфология нервной системы при отравлениях ипритами 36 1.4.3 Обмен нейромедиаторов при ипритных поражениях 37 1.4.4 Проницаемость гематоэнцефалического барьера для ипритов 40 1.4.5 Эндотоксемия как возможный фактор острых неврологических расстройств ипритной этиологии 42 1.4.6 Предпосылки к формированию перераспределительной эндотоксемии при острой ипритной интоксикации 46 1.5 Возможные подходы к коррекции ранних проявлений острого резорбтивного действия ипритов 53 1.5.1 Клеточный уровень 53 1.5.2 Тканевой уровень 55 1.5.3 Системный уровень 57 1.6 Обоснование задач исследования 62 Глава 2. Материалы и методы исследования 65 2.1 Животные и их содержание 65 2.2 Способы применения токсикантов, средств экспериментальной коррекции проявлений интоксикации и диагностических препаратов 66 2.3 Химические, биохимические и физические методы исследования 68 2.4.1 Методы исследования крови 68 2.4.2 Методы исследования состава мочи и функций почек 70 2.4.3 Методы исследования лаважного раствора и химуса 72 2.4.4 Методы исследования тканей внутренних органов 73 2.4 Рентгенологические методы исследования 74 2.5 Методы исследования газообмена 74 2.6 Методы исследований с использованием дафний 75 2.7 Оценка местного действия ипритов на кожу 76 2.8 Статистическая обработка результатов исследования 76 Глава 3. Разработка экспериментальных моделей 78 3.1 Выбор экспериментальных животных, путей поступления и доз ипритов 78 3.2 Разработка способов оценки неврологического статуса экспонированных животных 80 3.3 Разработка способов оценки функционального состояния энтерогематического и урогематического барьеров животных 82 3.3.1 Способы, основанные на применении нагрузочных проб 82 3.3.2 Способы, основанные на определении в крови веществ, образуемых в химусе 87 3.3.3 Способы, основанные на применении перитонеального лаважа 89 3.4 Разработка способов применения дафний для изучения отдельных аспектов патогенеза ранних проявлений острого резорбтивного действия ипритов 90 Глава 4. Ранние неврологические и кожные проявления интоксикации ипритами 91 Глава 5. Состояние энтерогематического, урогематического и гистогематических барьеров при экспериментальном моделировании синдрома ранних проявлений острого резорбтивного действия ипритов 96 5.1 Эндотоксемия у экспериментальных животных при отравлениях ипритами 96 5.1.1 Азотемия у экспериментальных животных при отравлениях ипритами 96 5.1.2 Содержание веществ средней молекулярной массы в крови крыс при отравлениях ипритами 101 5.1.3 Эндотоксинемия при остром отравлении крыс циклофосфаном 102 5.2 Функциональное состояние энтерогематического барьера и печени при экспериментальном моделировании ранних проявлений острого резорбтивного действия ипритов 103 5.2.1 Проницаемость энтерогематического барьера для красителей 103 5.2.2 Результаты сравнительной оценки вклада трансцеллюлярной и парацеллюлярной проницаемости в изменения функционального состояния энтерогематического барьера 106 5.2.3 Связь нарушений функционального состояния энтерогематического барьера с цитолизом и гемоконцентрацией при острой интоксикации циклофосфаном 107 5.2.4 Изменения портального и трансперитонеального потоков аммиака из желудочно-кишечного тракта в общий кровоток 108 5.3 Функциональное состояние урогематического барьера при экспериментальном моделировании ранних проявлений острого резорбтивного действия ипритов 111 5.3.1 Результаты оценки проницаемости урогематического барьера c использованием красителя 111 5.3.2 Результаты оценки проницаемости урогематического барьера для аммиака 112 5.3.3 Результаты оценки проницаемости урогематического барьера для мочевины 114 5.3.4 Результаты оценки барьерной функции почек 115 5.4 Влияние циклофосфана на проницаемость гистогематических барьеров 117 Глава 6. Состояние процессов экскреции конечных продуктов азотистого обмена при экспериментальном моделировании ранних проявлений острого резорбтивного действия ипритов 124 6.1 Экскреторная функция почек при остром отравлении циклофосфаном 124 6.2 Перистальтика желудочно-кишечного тракта крыс при остром отравлении циклофосфаном 126 Глава 7. Изменения проявлений острой ипритной интоксикации в условиях одновременного воздействия экзогенного аммиака 131 7.1 Азотемия у крыс при остром отравлении циклофосфаном в условиях энтеральной нагрузки солью аммония 131 7.2 Влияние энтеральной нагрузки солью аммония на симптоматику и исход острых отравлении ипритами у крыс 132 7.3 Изменения химического состава крови и головного мозга крыс при остром отравлении циклофосфаном в условиях энтеральной нагрузки солью аммония 135 7.4 Исследование взаимодействия токсических эффектов циклофосфана и аммиака, а также аммиака и модификаторов его токсичности на модели Daphnia magna Straus 142 Глава 8. Влияние средств экспериментальной коррекции на проявления и исход острой ипритной интоксикации 147 8.1 Влияние средств, закисляющих химус, на проявления и исход острой ипритной интоксикации 147 8.1.1 Влияние внутрижелудочного введения кислот или лактулозы на содержание и образование аммиака в химусе 147 8.1.2 Влияние внутрижелудочного введения кислот или лактулозы на поступление аммиака и веществ средней молекулярной массы из желудочно-кишечного тракта в общий кровоток отравленных циклофосфаном крыс 150 8.1.3 Влияние внутрижелудочного введения кислот или лактулозы на симптоматику и исход острой интоксикации циклофосфаном у крыс 156 8.2 Влияние внутрижелудочного введения полифепана или гентамицина на проявления и исход острой ипритной интоксикации у крыс 158 8.2.1 Влияние полифепана на кинетику аммиака при остром отравлении циклофосфаном 158 8.2.2 Влияние полифепана или гентамицина на симптоматику и исход острой интоксикации циклофосфаном 159 8.3 Влияние противовоспалительных средств на проявления и исход острой ипритной интоксикации у крыс 161 8.3.1 Влияние противовоспалительных средств на показатели эндотоксемии при остром отравлении ипритами 161 8.3.2 Влияние противовоспалительных средств на симптоматику и исход острой интоксикации ипритами 167 8.4 Влияние энтеропротекторов на проявления и исход острой ипритной интоксикации у крыс 178 8.4.1 Влияние сока подорожника на показатели азотемии при остром отравлении циклофосфаном 178 8.4.2 Влияние энтеропротекторов на симптоматику и исход острой интоксикации циклофосфаном 179 8.5 Влияние серосодержащих препаратов и антиоксидантов на проявления и исход острой ипритной интоксикации у крыс 181 8.6 Влияние панангина на проявления и исход острой ипритной интоксикации у крыс 183 8.6.1 Влияние панангина на кинетику аммиака и ВСММ при остром отравлении ипритами 183 8.6.2 Влияние панангина на симптоматику и исход острой интоксикации ипритами 185 8.7 Влияние препаратов — источников интермедиатов цикла Кребса или интермедиатов цикла мочевины на проявления и исход острой интоксикации циклофосфаном 189 8.8 Влияние ингибиторов АДФРТ на проявления и исход острой ипритной интоксикации у крыс 191 8.8.1 Влияние ингибиторов АДФРТ на показатели эндотоксемии при остром отравлении ипритами 191 8.8.2 Влияние ингибиторов АДФРТ на симптоматику и исход острой интоксикации ипритами 192 8.9 Проявления острой ипритной интоксикации у крыс на фоне применения лекарственных средств, влияющих на различные звенья её патогенеза 196 8.9.1 Влияние мезатона на кинетику аммиака при остром отравлении циклофосфаном 196 8.9.2 Влияние мезатона, кетамина или латрана на проявления и исход острой интоксикации циклофосфаном 197 Глава 9. Обсуждение результатов исследования 201 9.1 Зависимость проявлений острой ипритной интоксикации, лимитирующих продолжительность сохранения дееспособности, от дозы токсиканта и применяемых средств индивидуальной защиты 201 9.2 Роль эндотоксемии в развитии ранних проявлений острого резорбтивного действия ипритов и исходов интоксикации 204 9.2.1 Связь эндотоксемии и неврологических расстройств при острой ипритной интоксикации 204 9.2.2 Метаболические последствия гипераммониемии при острой ипритной интоксикации 212 9.3 Механизмы развития эндотоксемии при экспериментальном моделировании ранних проявлений острого резорбтивного действия ипритов 219 9.3.1 Анализ результатов исследований проницаемости барьеров с помощью красителей и лактулозо-маннитолового теста 219 9.3.2 Механизмы нарушений кинетики аммиака при острой ипритной интоксикации 223 9.4 Анализ результатов экспериментальной коррекции ранних проявлений острого резорбтивного действия ипритов 229 9.4.1 Обоснование принципов коррекции ранних неврологических расстройств ипритной этиологии 229 9.4.2 Разработка рекомендаций по медикаментозной профилактике ранних проявлений острого резорбтивного действии ипритов 236 Заключение 239 Итоги выполненного исследования 239 Выводы 241 Практические рекомендации 246 Перспективы дальнейшей разработки темы 247 Сокращения и условные обозначения 249 Список терминов 251 Список литературы 255 Приложение А. Картографические материалы 301 Приложение Б. Токсиканты, фармакологические средства и реактивы 304 Приложение В. Получение дексаметазона в трансдермальной лекарственной форме 308