Molekulare Pharmakologie und Toxikologie: Biologische Grundlagen von Arzneimitteln und Giften (Springer-Lehrbuch)

Wie wirkt ein Medikament oder ein Gift in der Zelle? Thomas Efferth spannt einen Bogen von den allgemeinen Grundlagen der Pharmakologie und Toxikologie zu den molekularen Wirkmechanismen der wichtigsten Medikamente und Gifte. Aktuelle Themen wie Gentherapie, Immuntherapie und Stammzelltherapie behandelt er ebenso wie Pharmakogenetik und –genomik oder systembiologische Ans?tze in Pharmakologie und Toxikologie. Die molekulare Pharmakologie und Toxikologie ist ein sich rasch entwickelndes Gebiet. Dieses Buch gibt Studenten einen fundierten ?berblick ?ber den aktuellen Wissensstand und einen verst?ndlichen Einblick in moderne Forschungskonzepte. Inhaltsverzeichnis......Page 7 1.1.1 Resorption......Page 11 1.1.2 Distribution......Page 14 1.1.3 Biotransformation......Page 15 1.2 Pharmakodynamik......Page 17 1.3 Rezeptoren und Ionenkanäle......Page 20 1.4 Signaltransduktion......Page 23 1.5 Unerwünschte Wirkungen......Page 25 1.6 Arzneimittel-Interaktionen......Page 26 2.1 Einleitung......Page 28 2.2.1 Grundlagen......Page 29 2.2.2 Cytochrom-P450-Monooxygenasen, Familie CYP1......Page 30 2.2.3 Cytochrom-P450-Monooxigenasen, Familie CYP2......Page 31 2.2.4 Cytochrom-P450-Monooxigenasen, Familie CYP3......Page 32 2.2.5 Cytochrom-P450-Monooxigenasen, Familie CYP4......Page 33 2.2.6 Arylkohlenwasserstoff-Rezeptor......Page 34 2.3.1 Glutathion-S-Transferasen......Page 37 2.3.2 UDP-Glucuronyltransferasen......Page 39 2.3.3 Sulfotransferasen......Page 42 2.3.4 N-Acetyltransferasen......Page 44 2.3.5 Catechol-O-Methyltransferase......Page 45 2.4.1 ATP-bindende Kassetten (ABC)-Transporter......Page 49 2.4.2 Organische Anionen-Transporter......Page 54 2.4.3 Organische Kationen-Transporter......Page 56 3.1.1 Neurotransmitter......Page 59 3.1.2 Grundlagen......Page 60 3.1.3 Sympathisches Nervensystem......Page 62 3.1.4 Parasympathisches Nervensystem......Page 64 3.2 Glatte Muskulatur......Page 65 3.3 Motorisches System......Page 67 3.4 Herz......Page 69 3.5 Gehirn......Page 70 3.6 Schmerztherapie......Page 72 3.7 Hormone und Mediatorsubstanzen......Page 74 3.8 Blut......Page 79 3.9 Gastrointestinaltrakt......Page 81 3.11.1 Antibakterielle Wirkstoffe......Page 83 3.11.3 Antimalaria-Wirkstoffe......Page 86 3.11.4 Antivirale Wirkstoffe......Page 87 3.12 Tumorerkrankungen......Page 88 4.1 Einleitung......Page 93 4.2 Kombinatorische Chemie......Page 94 4.3 Naturstoffe......Page 96 4.5 Strategien der Chemogenomik......Page 97 4.6 Pharmazeutische Technologie (Galenik)......Page 102 4.7 Klinische Prüfung......Page 106 5.1 Einleitung......Page 109 5.2.1 Antikörpertherapie......Page 110 5.2.2 Vakzine......Page 120 5.3.1 antisense-Oligodeoxynukleotide......Page 125 5.3.2 Ribozyme......Page 130 5.3.3 RNA-Interferenz......Page 134 5.4.1 Einleitung......Page 139 5.4.2 Retrovirale Gentherapie......Page 141 5.4.3 Adenovirale Gentherapie......Page 144 5.4.4 Weitere virale Vektoren......Page 146 5.4.5 Nicht-virale Gentherapie......Page 149 5.5.2 Embryonale Stammzellen......Page 152 5.5.3 Adulte Stammzellen......Page 154 5.5.4 Anwendungsmöglichkeiten......Page 155 6.1.1 DNA-Schäden und DNA-Mutationen......Page 161 6.1.2 Oxidativer und nitrosativer Stress......Page 166 6.1.3 DNA-Reparatur......Page 169 6.1.4 Zellzyklus-Progression und -Kontrolle......Page 178 6.1.5 DNA-Schadenstoleranz......Page 183 6.1.6 Erkennung von DNA-Schäden durch Chromatin-Proteine......Page 186 6.1.7 Schädigung und Reparatur von RNA und Proteinen......Page 188 6.2 Kanzerogenese......Page 190 6.2.1 Mehrschritt-Kanzerogenese......Page 191 6.2.2 Mutator-Phänotyp......Page 195 6.2.3 Chromosomale Instabilität......Page 197 6.2.4 Onkogene und Tumorsuppressor-Gene......Page 202 6.2.5 Apoptose......Page 207 6.2.6 Zelluläre Seneszenz......Page 213 6.2.7 Chromosomen-Segregation und Aneuploidie......Page 214 6.2.8 Invasion und Metastasierung......Page 216 6.2.9 Neoangiogenese......Page 227 6.2.10 Epigenetik......Page 231 6.2.11 Chemoprävention......Page 234 6.3 Teratogenität......Page 236 6.4 Reproduktive und endokrine Toxizität......Page 238 6.5 Hepatotoxizität......Page 241 6.6 Nephrotoxizität......Page 243 6.7.1 Myokardiale Reaktionen auf toxischen Stress......Page 246 6.7.2 Molekulare Mechanismen der Kardiotoxizität......Page 248 6.7.3 Beispiele kardiotoxisch wirkender Substanzen......Page 249 6.8.1 Blut-Hirn-Schranke......Page 250 6.8.2 Toxizität im zentralen Nervensystem......Page 251 6.8.3 Molekulare Mechanismen der ZNS-Toxizität......Page 252 6.8.4 Beispiele neurotoxischer ZNS-Gifte......Page 253 6.8.5 Toxizität im peripheren Nervensystem......Page 254 6.9 Hauttoxizität......Page 255 6.10.1 Anthropogene und biogene Schadstoffe in der Luft......Page 257 6.10.2 Rauchen und Krebs......Page 260 6.11 Knochenmark-Toxizität......Page 261 6.12 Immuntoxizität......Page 263 7.1.1 Grundlagen......Page 268 7.1.2 Polymorphismen in Rezeptorgenen......Page 271 7.1.3 Polymorphismen in Phase I-Enzymen......Page 277 7.1.4 Polymorphismen in Phase-II-Enzymen......Page 281 7.1.5 Polymorphismus in anderen Enzymen......Page 283 7.1.6 Polymorphismen in Transportergenen......Page 286 7.1.7 Polymorphismen in DNA-Reparaturgenen......Page 288 7.1.8 Perspektiven und klinische Entscheidungsfindung......Page 290 7.2.2 Genomik......Page 292 7.2.3 Proteomik......Page 295 7.2.5 Bioinformatik......Page 299 7.3 Systembiologie......Page 301 Literatur......Page 304 A......Page 320 B......Page 321 C......Page 322 D......Page 323 E......Page 324 G......Page 325 I......Page 326 L......Page 327 M......Page 328 O......Page 329 P......Page 330 R......Page 331 S......Page 332 T......Page 333 W......Page 334 Z......Page 335 Inhaltsverzeichnis 7 1 Grundlagen der Pharmakologie und Toxikologie 11 1.1 Pharmakokinetik 11 1.1.1 Resorption 11 1.1.2 Distribution 14 1.1.3 Biotransformation 15 1.1.4 Eliminierung 17 1.2 Pharmakodynamik 17 1.3 Rezeptoren und Ionenkanäle 20 1.4 Signaltransduktion 23 1.5 Unerwünschte Wirkungen 25 1.6 Arzneimittel-Interaktionen 26 2 Molekulare Mechanismen der Pharmakokinetik 28 2.1 Einleitung 28 2.2 Phase I 29 2.2.1 Grundlagen 29 2.2.2 Cytochrom-P450-Monooxygenasen, Familie CYP1 30 2.2.3 Cytochrom-P450-Monooxigenasen, Familie CYP2 31 2.2.4 Cytochrom-P450-Monooxigenasen, Familie CYP3 32 2.2.5 Cytochrom-P450-Monooxigenasen, Familie CYP4 33 2.2.6 Arylkohlenwasserstoff-Rezeptor 34 2.3 Phase II 37 2.3.1 Glutathion-S-Transferasen 37 2.3.2 UDP-Glucuronyltransferasen 39 2.3.3 Sulfotransferasen 42 2.3.4 N-Acetyltransferasen 44 2.3.5 Catechol-O-Methyltransferase 45 2.4 Phase III 49 2.4.1 ATP-bindende Kassetten (ABC)-Transporter 49 2.4.2 Organische Anionen-Transporter 54 2.4.3 Organische Kationen-Transporter 56 3 Wirkprinzipien klassischer Medikamente 59 3.1 Vegetatives Nervensystem 59 3.1.1 Neurotransmitter 59 3.1.2 Grundlagen 60 3.1.3 Sympathisches Nervensystem 62 3.1.4 Parasympathisches Nervensystem 64 3.2 Glatte Muskulatur 65 3.3 Motorisches System 67 3.4 Herz 69 3.5 Gehirn 70 3.6 Schmerztherapie 72 3.7 Hormone und Mediatorsubstanzen 74 3.8 Blut 79 3.9 Gastrointestinaltrakt 81 3.10 Niere 83 3.11 Infektionen 83 3.11.1 Antibakterielle Wirkstoffe 83 3.11.2 Antimykotische Wirkstoffe 86 3.11.3 Antimalaria-Wirkstoffe 86 3.11.4 Antivirale Wirkstoffe 87 3.12 Tumorerkrankungen 88 4 Entwicklung neuer Medikamente 93 4.1 Einleitung 93 4.2 Kombinatorische Chemie 94 4.3 Naturstoffe 96 4.4 Therapeutische Proteine und Peptide 97 4.5 Strategien der Chemogenomik 97 4.6 Pharmazeutische Technologie (Galenik) 102 4.7 Klinische Prüfung 106 5 Molekulare zielgerichtete Therapieformen 109 5.1 Einleitung 109 5.2 Proteine als Zielmoleküle 110 5.2.1 Antikörpertherapie 110 5.2.2 Vakzine 120 5.3 RNA als Zielmolekül 125 5.3.1 antisense-Oligodeoxynukleotide 125 5.3.2 Ribozyme 130 5.3.3 RNA-Interferenz 134 5.4 Gentherapie 139 5.4.1 Einleitung 139 5.4.2 Retrovirale Gentherapie 141 5.4.3 Adenovirale Gentherapie 144 5.4.4 Weitere virale Vektoren 146 5.4.5 Nicht-virale Gentherapie 149 5.5 Stammzell-Therapie 152 5.5.1 Einleitung 152 5.5.2 Embryonale Stammzellen 152 5.5.3 Adulte Stammzellen 154 5.5.4 Anwendungsmöglichkeiten 155 6 Molekulare Toxikologie 161 6.1 Genotoxizität, Mutagenese und DNA-Reparatur 161 6.1.1 DNA-Schäden und DNA-Mutationen 161 6.1.2 Oxidativer und nitrosativer Stress 166 6.1.3 DNA-Reparatur 169 6.1.4 Zellzyklus-Progression und -Kontrolle 178 6.1.5 DNA-Schadenstoleranz 183 6.1.6 Erkennung von DNA-Schäden durch Chromatin-Proteine 186 6.1.7 Schädigung und Reparatur von RNA und Proteinen 188 6.2 Kanzerogenese 190 6.2.1 Mehrschritt-Kanzerogenese 191 6.2.2 Mutator-Phänotyp 195 6.2.3 Chromosomale Instabilität 197 6.2.4 Onkogene und Tumorsuppressor-Gene 202 6.2.5 Apoptose 207 6.2.6 Zelluläre Seneszenz 213 6.2.7 Chromosomen-Segregation und Aneuploidie 214 6.2.8 Invasion und Metastasierung 216 6.2.9 Neoangiogenese 227 6.2.10 Epigenetik 231 6.2.11 Chemoprävention 234 6.3 Teratogenität 236 6.4 Reproduktive und endokrine Toxizität 238 6.5 Hepatotoxizität 241 6.6 Nephrotoxizität 243 6.7 Kardiotoxizität 246 6.7.1 Myokardiale Reaktionen auf toxischen Stress 246 6.7.2 Molekulare Mechanismen der Kardiotoxizität 248 6.7.3 Beispiele kardiotoxisch wirkender Substanzen 249 6.8 Neurotoxizität 250 6.8.1 Blut-Hirn-Schranke 250 6.8.2 Toxizität im zentralen Nervensystem 251 6.8.3 Molekulare Mechanismen der ZNS-Toxizität 252 6.8.4 Beispiele neurotoxischer ZNS-Gifte 253 6.8.5 Toxizität im peripheren Nervensystem 254 6.9 Hauttoxizität 255 6.10 Lungentoxizität 257 6.10.1 Anthropogene und biogene Schadstoffe in der Luft 257 6.10.2 Rauchen und Krebs 260 6.11 Knochenmark-Toxizität 261 6.12 Immuntoxizität 263 7 Prädiktive Pharmakologie und Toxikologie: Genetik, Genomik, Systembiologie 268 7.1 Pharmako- und Toxikogenetik 268 7.1.1 Grundlagen 268 7.1.2 Polymorphismen in Rezeptorgenen 271 7.1.3 Polymorphismen in Phase I-Enzymen 277 7.1.4 Polymorphismen in Phase-II-Enzymen 281 7.1.5 Polymorphismus in anderen Enzymen 283 7.1.6 Polymorphismen in Transportergenen 286 7.1.7 Polymorphismen in DNA-Reparaturgenen 288 7.1.8 Perspektiven und klinische Entscheidungsfindung 290 7.2 Pharmako- und Toxikogenomik 292 7.2.1 Einleitung 292 7.2.2 Genomik 292 7.2.3 Proteomik 295 7.2.4 Metabonomik 299 7.2.5 Bioinformatik 299 7.3 Systembiologie 301 Literatur 304 Sachverzeichnis 320 A 320 B 321 C 322 D 323 E 324 F 325 G 325 H 326 I 326 J 327 K 327 L 327 M 328 N 329 O 329 P 330 Q 331 R 331 S 332 T 333 U 334 V 334 W 334 X 335 Z 335 Es ist kennzeichnend, dass in den zurückliegenden Jahren einerseits die Grenzen zwischen etablierten Disziplinen schwächer geworden sind und andererseits neue Forschungsgebiete entstehen. Die Wirksamkeit eines Medikamentes oder Giftes läßt sich nicht mehr ausschließlich mit klas- schen pharmakologischen und toxikologischen Methoden verstehen. H- zugekommen sind die Molekularbiologie und die Biotechnologie sowie neue Forschungsgebiete wie Pharmakogenomik, Systembiologie und Bio- formatik. Auch die Stammzellbiologie wird in Zukunft eine wichtige Rolle für die Medikamentenentwicklung spielen. Die rasanten Fortschritte der Lebenswissenschaften machen es notwendig, die traditionellen Lehrinhalte durch neue, spannende Erkenntnisse zu ergänzen und diese in kompakter Form den Studierenden nahezubringen. In den kommenden Jahren wird es zunehmend darauf ankommen, das Wissen aus verschiedenen Disziplinen miteinander zu vernetzen, um es sinnvoll für die Arzneimittelforschung und -entwicklung zu nutzen. Bereits heute müssen die Studierenden ihren Blick dafür schärfen, um sich auf diese neuen beruflichen Herausforderungen vorzubereiten. Durch seine Konzeption stellt das vorliegende Buch eine Ergänzung zu traditionellen Lehrwerken der Pharmakologie und Toxikologie dar und schließt eine bestehende Lücke. Der Schwerpunkt liegt auf den biolo- schen Mechanismen, welche pharmakologischen und toxischen Wirkungen zu Grunde liegen. Traditionelle Lehrinhalte werden aufgegriffen, um sie im Kontext aktueller Erkenntnisse aus der Biologie und angrenzender - biete neu darzustellen. Medizinische und pharmazeutische Aspekte werden nur aufgegriffen, sofern sie dem Verständnis der biologischen Grundlagen dienen. Ziel ist es, dem pharmakologisch und toxikologisch interessierten Studierenden neueste Informationen an die Hand zu geben, welche sich in dieser Form in vielen anderen Lehrbüchern nicht finden Wie wirkt ein Medikament oder ein Gift in der Zelle?. Thomas Efferth spannt einen Bogen von den allgemeinen Grundlagen der Pharmakologie und Toxikologie zu den molekularen Wirkmechanismen der wichtigsten Medikamente und Gifte. Aktuelle Themen wie Gentherapie, Immuntherapie und Stammzelltherapie werden genauso abgehandelt wie Pharmakogenetik und genomik oder systembiologische Anstze in Pharmakologie und Toxikologie. Die molekulare Pharmakologie und Toxikologie ist ein sich rasch entwickelndes Gebiet. Das Buch gibt Studenten einen fundierten berblick ber den aktuellen Wissensstand und einen vers Aktuelle Themen wie Gentherapie, Immuntherapie und Stammzelltherapie behandelt er ebenso wie Pharmakogenetik und -genomik oder systembiologische Ansatze in Pharmakologie und Toxikologie. Aktuelle Themen wie Gentherapie, Immuntherapie und Stammzelltherapie behandelt er ebenso wie Pharmakogenetik und –genomik oder systembiologische Ansätze in Pharmakologie und Toxikologie.