Chirale Oxazolidin-2-on-Auxiliare auf Kohlenhydratbasis für die stereoselektive Synthese von ß-Lactam- und Aminosäure-Derivaten

Die bedrohlich wachsende Zahl multiresistenter Krankheitserreger stellt die Antiinfektiva-Forschung vor anspruchsvolle Aufgaben und verstärkt die Suche nach effizienten Synthesemethoden für neuartige sowie etablierte Pharmakophore. ß-Lactame repräsentieren aufgrund ihres großen pharmakologischen (insbesondere antibakteriellen) aber auch synthetischen Potentials eine außerordentlich wertvolle Stoffklasse. Eike Harlos stellt ein neues Verfahren zur Synthese optisch reiner ß-Lactam-Derivate vor, das chirale Auxiliare auf Kohlenhydratbasis für die Stereokontrolle nutzt. Dabei greift er gezielt auf die Monosaccharide D-Glucose und D-Xylose zurück, die als nachwachsende Rohstoffe sehr kostengünstig verfügbar sind. Neben stereokontrollierten Synthesen vielfältiger mono-, bi- und tricyclischer ß-Lactam-Derivate unter Anwendung der Keten-Imin-Cycloaddition beschreibt der Autor auch Methoden zur selektiven Öffnung des Heterocyclus, die einen direkten Zugang zu Aminosäuren und (Glyco- )Peptiden ermöglichen Buchcover......Page 1 Chirale Oxazolidin-2-on-Auxiliare auf Kohlenhydratbasis für die stereoselektive Synthese von ß-Lactam- und Aminosäure-Derivaten......Page 4 ISBN 978-3-8348-0941-4......Page 5 Geleitwort......Page 6 Vorwort......Page 10 Abkürzungsverzeichnis......Page 12 Inhaltsverzeichnis......Page 16 1. Einleitung......Page 18 2.1.1 Historische Entwicklung......Page 20 2.1.2 Zielstrukturen und Wirkungsmechanismus......Page 21 2.1.3 Bakterielle Resistenz......Page 25 2.1.4 Strukturelle Einteilung der ß-Lactam-Antibiotika......Page 28 2.2 Weitere klinische Einsatzgebiete von ß-Lactamen......Page 36 2.3 ß-Lactame als wertvolle synthetische Intermediate......Page 38 2.4 Darstellungsmöglichkeiten von ß-Lactamen......Page 39 2.5 Die Keten-Imin-Cycloaddition......Page 40 3. Zielsetzung......Page 46 4.1 Synthese der Auxiliare und Keten-Vorstufen......Page 52 4.2.1 Acyclische Imine, Hydrazone und Imidsäure-Derivate......Page 57 4.2.2 Cyclische Imine, Hyrazone und Imidsäure-Derivate......Page 62 4.2.3 Enantiomerenreine Imine......Page 66 5. Diastereoselektive ß-Lactam-Synthesen......Page 72 5.1 Umsetzung der acyclischen, achiralen Imine......Page 74 5.2 Umsetzung der cyclischen Imine......Page 97 5.3 Umsetzung der enantiomerenreinen Imine......Page 109 6. Abspaltung des chiralen Auxiliars......Page 124 6.1 Synthese der 3-Chlor-ß-lactame......Page 129 6.2 Hydrolyse der 3-Chlor-ß-lactame und Freisetzung der enantiomerenreinen Azetidin-2,3-dione......Page 137 7. Selektive Ringöffnung von ß-Lactamen......Page 144 7.1 Spaltung der C-2/C-3-Bindung des ß-Lactams......Page 145 7.2 Spaltung der N-1/C-4-Bindung des ß-Lactams......Page 149 7.3 Spaltung der N-1/C-2-Bindung des ß-Lactams......Page 157 7.3.1 Synthese der N-Boc-ß-lactame......Page 158 7.3.2 Ringöffnungsversuche......Page 165 8. Zusammenfassung und Ausblick......Page 170 9.1 Allgemeine Angaben......Page 178 9.2.1 Synthese der Auxiliare und Keten-Vorstufen......Page 182 9.2.2.1 Acyclische Imine, Hydrazone und Imidsäure-Derivate......Page 193 9.2.2.2 Cyclische Imine, Hydrazone und Imidsäure-Derivate......Page 196 9.2.2.3 Enantiomerenreine Imine......Page 197 9.3.1 Umsetzung der achiralen, acyclischen Imine......Page 199 9.3.2 Umsetzung der cyclischen Imine......Page 230 9.3.3 Umsetzung der enantiomerenreinen Imine......Page 247 9.4.1 Synthese der 3-Chlor-ß-lactame......Page 264 9.4.2 Synthese der Azetidin-2,3-dione......Page 287 9.5.1 Spaltung der C-2/C-3-Bindung......Page 299 9.5.2 Spaltung der N-1/C-4-Bindung......Page 304 9.5.3.1 Synthese der N-Boc-ß-lactame......Page 313 9.5.3.2 Ringöffnungsversuche......Page 328 10. Röntgenkristallographische Daten......Page 334 11.1 Experimentelle, spektroskopische und analytische Angaben zu weiteren isolierten Reaktionsprodukten......Page 356 12. Literatur und Anmerkungen......Page 368 Im Arbeitskreis des kürzlich leider verstorbenen Mentors von Herrn Harlos konnte ein Verfahren zur Darstellung von cyclischen Carbamaten oder Oxazolidin-2-onen von Sacchariden entwickelt werden. In Anlehnung an die grundlegenden Arbeiten von D. A. Evans, der solche Heterocyclen auf der Basis von -Aminoalkoholen als chirale Auxiliare in die organische Synthesechemie einführte, hat sich der Arbeitskreis von Herrn Prof. Dr. P. Köll in den letzten Jahren intensiv mit der Anwendung cyclischer Carbamate von D-Xylose und D-Glucose in der stereoselektiven Synthese befasst. Die vorliegende Dissertation bildet dazu den krönenden Abschluss und widmet sich der Anwendung dieser Auxiliare zur Darstellung von -Lactamen und Derivaten von Aminosäuren. Um dem Leser den Einstieg in die Thematik zu erleichtern, macht Herr Harlos ihn im einleitenden Teil zunächst mit der enormen Bedeutung vertraut, die -Lactame wegen ihrer Anwendung als Antibiotika haben. Daneben zeigt er dem Leser aber auch das große synthetische Potential dieser kleinen Ringe für die Darstellung anderer Verbindungsklassen auf. Es folgt die detaillierte Beschreibung der Staudinger-Reaktion, die einer der meistbenutzten Wege ist, Azetidin-2-one herzustellen und die auch Herr Harlos zur Darstellung einer unglaublichen Vielfalt von -Lactamen genutzt hat. Bei dieser Reaktion werden Ketene (bzw. Die bedrohlich wachsende Zahl multiresistenter Krankheitserreger stellt die Antiinfektiva-Forschung vor anspruchsvolle Aufgaben und verstärkt die Suche nach effizienten Synthesemethoden für neuartige sowie etablierte Pharmakophore. ß-Lactame repräsentieren aufgrund ihres großen pharmakologischen (insbesondere antibakteriellen) aber auch synthetischen Potentials eine außerordentlich wertvolle Stoffklasse. Eike Harlos stellt ein neues Verfahren zur Synthese optisch reiner ß-Lactam-Derivate vor, das chirale Auxiliare auf Kohlenhydratbasis für die Stereokontrolle nutzt. Dabei greift er gezielt auf die Monosaccharide D-Glucose und D-Xylose zurück, die als nachwachsende Rohstoffe sehr kostengünstig verfügbar sind. Neben stereokontrollierten Synthesen vielfältiger mono-, bi- und tricyclischer ß-Lactam-Derivate unter Anwendung der Keten-Imin-Cycloaddition beschreibt der Autor auch Methoden zur selektiven Öffnung des Heterocyclus, die einen direkten Zugang zu Aminosäuren und (Glyco- )Peptiden ermöglichen Eike Harlos stellt ein neues Verfahren zur Synthese optisch reiner ß-Lactam-Derivate vor, das chirale Auxiliare auf Kohlenhydratbasis für die Stereokontrolle nutzt. Dabei greift er gezielt auf die Monosaccharide D-Glucose und D-Xylose zurück, die als nachwachsende Rohstoffe sehr kostengünstig verfügbar sind. Dr. Eike Harlos promovierte am Institut für Reine und Angewandte Chemie der Carl von Ossietzky Universität Oldenburg Eike Harlos stellt ein neues Verfahren zur Synthese optisch reiner ss-Lactam-Derivate vor, das chirale Auxiliare auf Kohlenhydratbasis fur die Stereokontrolle nutzt. Dabei greift er gezielt auf die Monosaccharide D-Glucose und D-Xylose zuruck, die als nachwachsende Rohstoffe sehr kostengunstig verfugbar sind.